Наука и технологии России

Вход Регистрация

Российские учёные нашли фермент, виновный в болезнях мозга

В наиболее важных процессах в организме, в которых обязательна точность исполнения, участвуют разнообразные протеиназы, коих у человека очень много – больше полутысячи. Каждая из них уникальна и регулирует определённый процесс. Для протеиназ характерен своеобразный «crosstalk» – взаимодействие, при котором один фермент влияет на другой, и в результате такой взаимной регуляции запускается или переключается каскад протеолитических реакций. При кажущейся однотипности протеолитической реакции (протеолиз всегда направлен в сторону деградации) протеиназы необратимым образом изменяют судьбу любого белка и сопровождают его «от колыбели до гроба». Когда эти ферменты выходят из-под жёсткого контроля, их мощный разрушительный потенциал приводит к развитию ряда заболеваний, в том числе таких распространённых, как сердечно-сосудистые, онкологические, нейродегенеративные.

В этой статье речь пойдёт, конечно, не обо всех этих ферментах, а только об одном семействе – кальцийзависимых протеиназах (кальпаинах), которые необходимы в «домашнем хозяйстве» клетки, но их избыточная активность может вредить организму человека, вызывая различные тканевые патологии. В частности, доказано, что генетические дефекты кальпаинов лежат в основе развития одной из форм мышечной дистрофии, сахарного диабета II типа, ассоциированы с раком желудка. Когда эти губительные свойства кальцийзависимых протеиназ были выявлены, исследователи стали целенаправленно их изучать. Делать это крайне сложно, так как эти ферменты очень нестабильны и чувствительны к действию других протеиназ.

Лаборатория_экологической_биохимии_Института_биологии_Карельского_научного_центра_РАН Исследователи из лаборатории экологической биохимии Института биологии Карельского научного центра РАН пытаются выяснить, как процессы нейродегенерации протекают на клеточном уровне

Но всё же в мире есть несколько научных групп, которые не оставляют попытки поглубже исследовать влияние кальпаинов на различные процессы в организме человека. Один из таких коллективов работает в России. Учёные лаборатории экологической биохимии Института биологии Карельского научного центра РАН исследуют тканевые патологии, в которых предположительно участвуют кальцийзависимые протеиназы.

В сферу их научных интересов, связанных с выяснением биологической роли кальпаиновой системы, попадают такие социально значимые заболевания, как рак, мышечные дистрофии различного происхождения и нейродегенерация.

«Так, мы обнаружили изменения уровня экспрессии, активности и свойств данных протеиназ в опухолевых клетках – как в культурах, так и в материалах, полученных у пациентов, страдающих той или иной формой раковой патологии, – поясняет руководитель проекта, старший научный сотрудник Людмила Лысенко. – При этом изменения на периферии опухоли отражают её инвазивный потенциал – усиление кальпаинзависимой деградации способствует росту и распространению опухоли. В распадающейся опухоли подавлены пути, при помощи которых кальпаины могли бы индуцировать защитный механизм гибели опасных клеток, и, напротив, изменения направлены в сторону некроза.

Людмила_Лысенко Людмила Лысенко: «Пока у нас нет выходов на создание фармакологического препарата, хотя вывод из нашей работы таков, что необходимо подавлять активность кальпаинов хотя бы на уровне избыточного поступления кальция, что, как мы ожидаем, приведёт к значительному купированию процесса нейродегенерации»

Одно из новых направлений, на котором исследователи сосредоточили усилия, – нейродегенерация, то есть процессы, связанные с дисфункцией протеолитических систем в тканях мозга. Они проявляются в том, что некий субстратный белок (для каждого заболевания он индивидуален) мутирует или утрачивает свои нормальные свойства в силу возрастных изменений или ослабления контроля качества белков у человека. Этот аномальный белок начинает объединяться с такой же структурой, образуя всё более сложные агрегаты – амилоиды. Утилизировать их крайне сложно, во всяком случае протеолитические системы не справляются с этой задачей. В последнее время все чаще звучит мнение о большей опасности как раз начальных стадий трансформации белка в амилоид – единичные молекулы белка с нарушенной конформацией гораздо опаснее для клетки, чем их нерастворимые комплексы, включающие многие сотни молекул. Агрегирование дефектных белков теперь рассматривают как защитный механизм, предохраняющий клетку от их токсичности.

Исследователи пытаются выяснить, как эти процессы протекают на клеточном уровне. В качестве моделей для изучения они выбрали крыс, хотя крысы в своей обычной жизни не страдают сенильной (старческой) нейродегенерацией – такая патология просто не успевает развиться за отпущенный им век. Нейрозаболевания поражают человека, причём в последнее время всё чаще и чаще, поскольку медицина, особенно в западных странах, позволяет ему доживать до преклонного возраста.

«У крыс мы индуцируем это заболевание путём введения амилоидного бета-пептида, предшественника амилоидных фибрилл, блокирующих нормальную работу мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера, – поясняет участник проекта Николай Рендаков. – Мы наблюдаем активацию основных протеолитических систем, однако их действие направлено не на деградацию патологического белка (он к ним невосприимчив), а на запуск запрограммированного пути гибели нейронов. Давно известно, что большинство нейропатологий связано с нарушением проницаемости мембраны для кальция, из-за чего в цитоплазме появляется его избыток, а это верный путь к активации кальпаинов. Мы продемонстрировали, что кальпаины осуществляют пусковые реакции, к которым подключаются на последующих этапах другие протеолитические системы. Всё это негативно сказывается на выживании нейронов, порой приводит к их гибели, что и наблюдается при развитии, например, болезней Альцгеймера и Паркинсона».

В настоящее время учёные исследуют ход биохимических реакций в патологически изменённой ткани животных – модели для изучения заболевания человека и пока не ставят цели создания фармакологического препарата, хотя вывод из работы таков, что необходимо подавлять активность кальпаинов хотя бы на уровне избыточного поступления кальция, а это уже, как ожидается, приведёт к значительному купированию процесса нейродегенерации.

«Даже при начавшихся изменениях метаболизм в мозге необходимо корректировать, чтобы не допускать прогрессии заболевания, – поясняет Людмила Лысенко. – Путь коррекции, который мы сейчас изучаем на крысах, – введение эстрогенов. По действию, конечно, известно, что это нейропротекторы. Но пока не понятно, за счёт чего они обладают этими свойствами».

В мировой научной литературе описано несколько возможных способов подавления кальпаинзависимых тканевых нарушений, включая нейродегенерацию, ишемию, миодистрофию, катаракту, но все они имеют много недочётов, в частности, недостаточно селективны, могут повреждать другие протеолитические пути и пока еще не доработаны до удобной для применения формы. Тем не менее исследования по этой теме за последние 2–3 года прояснили многие неизвестные ранее моменты и, как считают сами учёные, приблизят медицину к успеху в борьбе с нейродегенеративными заболеваниями, конечно, если сама медицина будет способна воспринять научные результаты.

Работа поддержана ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009–2013 годы

РЕЙТИНГ

4.60
голосов: 10

Обсуждение